第二次国共合作以后，依据国共两党谈判达成的协议，当时仍在南方八省坚持游击战争的红军和游击队改编为国民革命军陆军新编第四军，叶挺任军长，项英任副军长，下辖4个支队，全军1万余人。1938年8月初，新四军军部进驻皖南泾县云岭，各支队分别到达皖南和皖中集中整训。期间，中共中央决定成立中共中央东南分局和中央军委新四军军分会，项英、曾山分任东南分局正、副书记，项英、陈毅分任军分会正、副主席，领导苏浙皖赣闽等省及新四军活动区域党和军队的工作。
中共中央从全局和战略高度，对在平原和水网地区开辟抗日根据地作了科学预见并予以极大关注。1938年5月，毛泽东在《抗日游击战争的战略问题》中指出，不仅可以在山地建立根据地，而且可以在平原和水网地区建立根据地。“因为一方面，敌人兵力不够分配，又执行着前无古人的野蛮政策，另一方面，中国有广大的土地，又有众多的抗日人民，这些都提供了平原能够发展游击战争并建立临时根据地的客观条件”“依据河湖港汊发展游击战争，并建立根据地的可能性，客观上说来是较之平原地带为大，仅次于山岳地带一等”。他还特别指出，“江北的洪泽湖地带、江南的太湖地带和沿江沿海一切敌人占领区域的港汊地带，都应该好好地组织游击战争，并在河湖港汊之中及其近旁建立起持久的根据地，作为发展全国游击战争的一个方面”。当新四军军部决定派先遣支队到江南沦陷区进行战略侦察时，5月4日，毛泽东就发展华中敌后游击战争的问题向项英作了明确指示：“在侦察部队出去若干天之后，主力就可准备跟行。在广德、苏州、镇江、南京、芜湖五区之间广大地区创造根据地……在茅山根据地大体建立起来之后，还应准备分兵一部进入苏州、镇江、吴淞三角地区去，再分一部分渡江进入江北地区。”5月14日，中共中央书记处向长江局、东南分局及项英发出关于新四军行动方针的指示，再次强调，“根据华北经验，在目前形势下，在敌人的广大后方，即使是平原地区，亦便于我们的游击活动与根据地的创造”。要求新四军利用目前有利时机，主动地、积极地深入敌后，在江南创立一些模范的游击根据地。上述指示对于新四军在初创阶段确定战场位置，并向平原和水网地区实施战略展开，起到了十分重要的作用。
展开剩余61%武汉、广州相继沦陷以后，抗日战争进入了相持阶段。日军停止了正面战场的战略进攻，把主要力量转向了占领区，一方面重点打击八路军、新四军及其他抗日武装，另一方面以政治诱降为主，以军事打击为辅，对国民党进行分化和诱降。在日本诱降和英美等国执行对日绥靖主义政策的影响下，国民党当局对外妥协、对内反共的倾向明显增长。此时，新四军进入华中为时不久，抗日游击战争尚未充分发展，党的力量及工作十分薄弱，在日伪顽夹击之下，处境更加艰难。而东南分局和新四军主要领导人项英对挺进敌后，尤其是在平原水网地区开展游击战争认识不足，因而耽误了向敌后发展的有利时机。
1938年9月，中共中央召开了扩大的六届六中全会，重申全党应把党的主要工作放在战区和敌后，独立自主地放手组织人民抗日战争。会议确定了大力巩固华北、发展华中的战略方针，并决定撤销长江局，设立南方局和中原局，将原东南分局改为东南局，周恩来任南方局书记，刘少奇任中原局书记，
项英任东南局书记
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1939年2月，周恩来抵达东南局和新四军军部传达六届六中全会精神，与东南局和新四军领导人共同确定了新四军的行动方针：向北发展，向东作战，巩固现在阵地。他还提出新四军发展华中的三条原则：1、哪个地方空虚，就向哪个地方发展；2、哪个地方危险，就到哪个地方去创造新的活动地区；3、哪个地方只有敌人伪军，友党友军较不注意没有去活动，就向哪里发展。周恩来的皖南之行，对促进新四军迅速贯彻中共中央的战略部署，出师东进，巩固和扩大华中根据地，起到了积极的作用。
1939年9月，欧洲爆发了德国入侵波兰的战争。日军大本营则在南京设立中国派遣军总司令部，开始实施对华长期作战的体制。在日本政府的政治诱降下，以国民党副总裁汪精卫为代表的亲日派公开投降，1940年3月在南京成立了伪国民政府。江苏成为日伪统治的心脏地区。此时，国民党顽固派进一步确定了以军事反共为主，政治反共为辅的反动方针，以华北为重点，掀起第一次反共高潮。
为了打退国民党顽固派的进攻，中共中央提出了“坚持抗战，反对投降；坚持团结，反对分裂；坚持进步，反对倒退”的三大政治口号，动员全党全军和全国同胞一致起来，向顽固派的反共投降活动作斗争。1939年底至1940年初，刘少奇主持召开了三次中原局会议，深入讨论发展华中的战略方向、根据地建设和统一战线等问题，在纠正“一切经过统一战线”和“华中特殊论”的错误观点后，确定了放手发动群众、发展人民武装和独立自主建立抗日根据地的总方针。
1940年5月4日，中共中央根据当时新四军生存和发展的严峻形势，向东南局发出《放手发展抗日力量，抵抗反共顽固派的进攻》的指示，要求“在江苏境内……西起南京，东至海边，南至杭州，北至徐州，尽可能迅速地并有步骤有计划地将一切可能控制的区域控制在我们手中，独立自主地扩大军队，建立政权，设立财政机关，征收抗日捐税，设立经济机关，发展农工商业，开办各种学校，大批培养干部”。中共中央的指示极大地鼓舞了抗日军民的斗志。与此同时，党中央考虑到可能发生的全国性突变，决定八路军调派一部，南下华中增援新四军。1940年夏，新四军江南指挥部主力在陈毅、粟裕率领下分兵北上，八路军第二纵队主力在黄克诚率领下南下，共同担负起发展苏北的战略任务。
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